Sunday, 23. of November 2014

Aangeboren Tromboseneigingen (I)

Factor V-Mutatie Leiden = APC-Resistentie

Tromboseneigingen zijn aandoeningen, die gepaard gaan met een verhoogde stolling van het bloed. Men spreekt ook wel van “trombofilie“.

 

Wat is de betekenis van het stollingssysteem?

Ons stollingssysteem is opgebouwd uit verschillende componenten. In ons bloed bevinden zich eiwitten, die in de lever gevormd worden en voor de stolling zorgdragen. Deze eiwitten worden stollingsfactoren genoemd. Bij verwonding zijn deze factoren in staat om de zogenaamde fibrine te vormen. Fibrine vormt samen met onze bloedplaatjes een bloedprop, een zogenaamde trombus (Fig. 1).

 

 

Om te voorkomen, dat er permanent te veel kleine trombi worden gevormd, beschikt het stollingssysteem over een regelsysteem. Voor bepaalde stollingsfactoren bestaan er daarom tegenspelers, de zogenaamde antagonisten, die de betreffende stollingsfactoren kunnen splitsen. Als stollingsfactoren door deze antagonisten zijn gesplitst, kan er geen vorming van fibrine meer plaatsvinden. Het systeem van stollingsfactoren en hun remmers bevindt zich in een gevoelig evenwicht. Bij een overmaat aan stollingsfactoren of een tekort aan remmers wordt het evenwicht verschoven in de richting van een verhoogde vorming van trombi met de hierbij behorende risico´s voor de patiënten.
Daarnaast is het mogelijk, dat stollingsfactoren in hun samenstelling dusdanig zijn veranderd, dat ze door hun tegenspelers niet meer of veel langzamer te splitsen zijn. Dit is het geval bij de Factor V-Mutatie Leiden.



Waarom heeft deze trombofilie de bijnaam “Leiden“?

Deze aandoening werd voor het eerst in 1994 beschreven door medewerkers van de Universiteit van de Nederlandse stad Leiden.

 

Wat is er veranderd?

De oorzaak van deze aandoening is een mutatie in een van de belangrijkste stollingsfactoren van het bloed (Factor V), waarbij een van de aminozuren (bouwstenen van een eiwit) is vervangen door een ander aminozuur. Door deze mutatie is de plaats, waar Factor V normaal wordt gesplitst, veranderd. Als gevolg hiervan is de snelheid, waarmee Factor V door geactiveerd Proteïne C (APC), een lichaamseigen remmer van de stolling, kan worden gesplitst, sterk vertraagd. Hierdoor is het evenwicht van het stollingssysteem verschoven in de richting van een duidelijke toename van de stolling, ook wel “hypercoagulabiliteit“ genoemd.
Factor V-Mutatie Leiden wordt door deze mutatie als resistent tegen de splitsing door APC beschouwd. Hierom spreken we ook wel van “APC-resistentie“. Deze APC-resistentie wordt dan ook bijna uitsluitend veroorzaakt door deze genetisch vastgelegde, kwalitatieve verandering van Factor V. Daarom moet bij een te lage waarde van de APC-resistentietest altijd een mutatieanalyse van het Factor V-gen met moleculair-biologische technieken worden uitgevoerd (Fig. 2 en 3).

 

 

Hoe zit het met de erfelijkheid?

Een mens heeft 46 chromosomen (dragers van de erfelijke informatie) in iedere celkern. Er zijn 22 paren chromosomen (44 chromosomen) aanwezig, waarbij de ene helft van ieder paar afkomstig is van de moeder en de ander helft van de vader. Daarnaast zijn er nog 2 geslachtschromosomen, die het geslacht bepalen (mannen: 1 X-chromosoom + 1 Y-chromosoom; vrouwen: 2 X-chromosomen) ( Fig. 4)

 

De aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie van chromosoom nr. 1 (deel van de erfelijke aanleg). Omdat alle chromosomen bij de mens dubbel aanwezig zijn, is het mogelijk, dat er slechts één chromosoom nr. 1 gemuteerd is (heterozygote drager, figuur 5) of dat beide chromosomen nr. 1 gemuteerd zijn (homozygote drager, figuur 6). Het betreft hier een erfelijk genetisch defect, dat bij mannen en vrouwen in gelijke mate voorkomt (autosomale overerving, d.w.z. onafhankelijk van het geslacht, dominant). Voor bloedverwanten in de eerste graad (kinderen, ouders, broers en zusters) bestaat daarom het risico van 50% om eveneens drager van de aandoening te zijn. Een familieonderzoek is daarom vaak zinvol, in het bijzonder onderzoek van vrouwelijke familieleden voorafgaand aan een gepland gebruik van hormonen of een geplande zwangerschap resp. onderzoek van eventueel aan trombose lijdende familieleden voor het instellen van een doeltreffende therapie.
Omdat trombose in de regel voor het eerst na de puberteit optreedt, verdient het aanbeveling om kinderen pas te onderzoeken, als een probleemloze bloedafname mogelijk is, bijvoorbeeld als zij in groep 2 of 3 van de basisschool zitten, of als er voor eventuele operaties toch bloed moet worden afgenomen.

 

Wat betekent dit voor mij?

Heterozygote dragers hebben een vijf- tot tien maal verhoogd risico op tromboembolie, homozygote dragers een 80 maal verhoogd risico. Onder omstandigheden, waarbij extra risico´s bestaan, zoals in het bijzonder bij het innenem van oestrogenen in tabletvorm (“de pil“ of bepaalde preparaten tegen overgangsproblemen) of tijdens de zwangerschap, neemt de kans op trombose nog verder toe. Zo hebben heterozygote draagsters, die de pil gebruiken een 35 maal verhoogd risico. Andere situaties, die het risico vergroten, zijn operaties, langdurige bedlegerigheid (immobilisatie), verband om benen (b.v. gips, zinklijm, spalken, etc.), langere vluchten en reizen zonder mogelijkheid om te bewegen, kwaadaardige aandoeningen of aandoeningen, die gepaard gaan met verlies van vocht (diarree, etc.).

Daarnaast is er een verhoogde frequentie van zwangerschapscomplicaties beschreven, zodat bij een zwangerschap altijd een bijzondere controle en eventueel een behandeling met heparine-injecties vereist zijn.
Er zijn ook bepaalde medicijnen, die het risico van trombose kunnen verhogen, zoals b.v. cortisol in tabletvorm, bepaalde antihormonen (b.v. Tamoxifen®), etc.

 

Waaruit bestaat de behandeling?

Het gendefect zelf kan niet worden behandeld. Dragers, die geen symptomen van de aandoening vertonen en geen trombose in hun voorgeschiedenis hebben, hoeven geen medicijnen in te nemen. Zij moeten echter wel op de bovengenoemde situaties met een verhoogd risico worden gewezen en in deze situaties worden voorzien van voldoende injectiespuiten met heparine. Omdat trombose buiten de bovengenoemde situaties met een verhoogd risico zelden voorkomen, kan een trombose op deze wijze met een aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid worden voorkomen.
Na een trombose is een behandeling met een medicijn, dat de stolling remt (Sintrom®, Coumadin®, Marcumar®) aan te bevelen. De duur van de behandeling dient, afhankelijk van de ernst van de aandoening, 6 - 12 maanden te bedragen. Is er echter sprake van recidiverende (d.w.z. herhaaldelijk optredende) tromboembolische voorvallen of van een zeer ernstige aandoening voorafgaand aan de trombose (longembolie, trombose van een bloedvat in de hersenen of in de darmen), dan is vaak een langdurige behandeling met Marcumar noodzakelijk. Het gaat hierbij echter altijd om beslissingen over individuele gevallen, waarbij vele aspecten een rol spelen. Zo komen bijvoorbeeld gecombineerde tromboseneigingen wel vaker voor, d.w.z. dat veel patiënten gelijktijdig meerdere afwijkingen van het stollingssysteem hebben, die ook van invloed kunnen zijn op de behandeling.

Het gebruik van “de pil“ en andere oestrogeenpreparaten in tabletvorm dient te worden gestaakt. Uitzondering: Als op grond van de aandoening toch al een Marcumartherapie wordt voorgeschreven, kan men het hormoonpreparaat blijven innemen.
Een behandeling met b.v. Aspirine is in de acute fase na een trombose of als profylaxe in risicogevallen meestal niet voldoende.

Bij vliegreizen van langer dan 4 uren dient men zich eveneens af te vragen of toediening van heparine noodzakelijk is. Raadpleeg uw huisarts hierover. Patiënten, die al anticoagulantia innemen, hoeven geen extra heparine toegediend te krijgen.

 

Wat te doen bij kinderwens?

Tegenwoordig is het feit, dat men lijdt aan een Factor V-Mutatie Leiden geen bezwaar meer voor een zwangerschap.
Vrouwen, die al eens trombose hebben gehad, worden direct na het vaststellen van de zwangerschap eenmaal per dag behandeld met een laagmoleculairgewicht heparine.
De vrouwen leren om zichzelf de heparine (subcutaan) in de buikplooi te injecteren, hetgeen niet moeilijk is. De toediening van heparine moet ook in het kraambed tot 6 weken na de bevalling worden voortgezet, omdat in het kraambed vaak nog trombose optreedt. De heparine is niet schadelijk voor het kind, omdat het de placenta niet kan passeren.
Er bestaat tijdens de bevalling geen verhoogd risico op bloedingen.
Borstvoeding is zonder problemen mogelijk, omdat heparine niet in de moedermelk terechtkomt.
Vrouwen met de Factor V-mutatie, die geen trombose in hun voorgeschiedenis hebben, hoeven alleen tijdens de zwangerschap op stollingsparameters te worden gecontroleerd en krijgen heparine in het kraambed profylactisch toegediend.

 

Komt deze aandoening weinig voor?

Nee! In Europa is ca. 6 - 8 % van de bevolking drager van deze mutatie. Dit verklaart, waarom vaataandoeningen bij Kaukasische volkeren relatief veel voorkomen. Bij andere volkeren (Azië, Afrika) komt deze mutatie niet voor. Als een genetische verandering bij meer dan 2 % van de bevolking voorkomt, spreekt men ook wel van “polymorfisme“.
Daarom zou het eigenlijk juister zijn om te spreken van “Factor V-polymorfisme“.

 

Kent deze mutatie uitsluitend nadelen?

Uit meerdere studies blijkt dit niet het geval te zijn. Er kon worden aangetoond, dat dragers van deze mutatie bij verwondingen, operaties en geboorten minder bloedverlies lijden. Dit kan tijdens de evolutie mogelijk een voordeel zijn geweest, waardoor deze afwijking relatief veel voorkomt. Er is dus ook een positieve kant aan deze mutatie!

 

Wat kan ik er zelf aan doen?

Er bestaat helaas geen aanbeveling over voeding, die de stolling positief kan beïnvloeden. Bij overgewicht dient het gewicht te worden verminderd door het eten van volwaardige, vitaminerijke voeding. Regelmatige beweging en sportieve activiteiten worden ter preventie van trombose ten zeerste aanbevolen (3 x per week 30 minuten duursport), ook als er al eens een trombose is opgetreden. Alleen bij een recente trombose dient natuurlijk een pauze van circa 3 maanden te worden aangehouden.
Is er reeds vaker een trombose opgetreden, dan dient men zich zorgvuldig aan de voorgeschreven medicatie te houden om een recidief (d.w.z. het opnieuw optreden van een trombose) te vermijden. Ook het dragen van steunkousen (compressietherapie) is absoluut aan te bevelen, omdat hiermee het risico van vaak voorkomende onaangename complicaties achteraf, het zogenaamde posttrombotische syndroom (zwellingen, huidveranderingen, “open benen“) kan verminderen. De kousen zouden voor een optimaal effect tot 2 jaren na een trombose nog regelmatig moeten worden gedragen. Ook is het zinvol om´s avonds de benen iets omhoog te leggen. De inwerking van warmte op de benen, in het bijzonder door langdurige blootstelling aan zonnestralen, dient te worden vermeden. Het bezoeken van een sauna wordt daarentegen door het afwisselen van kou en warmte door sommige patiënten als aangenaam ervaren. Hierbij geldt dus: gewoon proberen!

 

Author: Dr. med. Hannelore Rott, Duisburg (Germany)